亨利反應(英語:Henry reaction)是有機合成中用以構建碳-碳鍵的人名反應,由硝基烷烴在鹼性條件下偶聯產生β-硝基醇[1][2][3]。 該反應於1895年由比利時化學家路易斯·亨利(Louis Henry,1834-1913)發現,是有機化學中常見的反應,可以在後續步驟中用於合成硝基烯烴、α-硝基酮、β-氨基醇等結構。Henry反應與羥醛反應相似,故而有時會被稱為硝基羥醛反應(nitroaldol reaction)[2][4]

Henry反應
命名根據 Louis Henry
反應類型 偶聯反應
標識
有機化學網站對應網頁 henry-reaction
RSC序號 RXNO:0000086
Henry反應合成路線
Henry反應合成路線

機理

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許多硝基烷烴的α-H呈弱酸性,pKa≈17 [5][6],Henry反應起始於鹼進攻硝基烷烴的α-H形成氮酸酯結構。儘管在此共振結構中有碳負離子與硝基兩個親核中心,據悉[7]偶聯的關鍵步卻是由碳進攻羰基進行,產生的β-硝基醇鹽從鹼的共軛酸處質子化,最終得到β-硝基醇產物。Henry反應的每一步都是可逆的[2][3]

 
反應機理

空間構型

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Henry反應產物的立體選擇性由取代基的空間效應所影響,在如圖所示的非對映異構體紐曼式中,產物的立體選擇性同時受R取代基的大小和硝基、羰基的極性取向[註 1]影響。通常認為在反應的過渡態時,底物R基團的空間效應越大,反應就越容易得到反式產物[3][8]。由於反應的可逆性和硝基取代碳易形成差向異構體的原因,Henry反應的產物通常是對映異構體與非對映異構體的混合物。

 
Henry反應的立體效應

1992年,柴崎正勝日語柴崎正勝報告了使用柴崎催化劑英語Shibasaki catalyst進行的對映選擇性硝基羥醛反應[9],通過使用手性金屬催化劑,硝基和羰基與中心金屬配位結合,是誘導Henry反應得到對映或非對映選擇性產物的最常用方法之一,已知的可用金屬包括鋅、鈷、銅、鎂和鉻[10]

 

特點

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Henry反應僅需要使用催化量的鹼即可驅動反應進行,並且反應條件和鹼的類型非常寬泛,如離子性的鹼(如鹼金屬水化物、醇鹽、碳酸鹽和氟化物等)或有機鹼(如、酶、DBUVerkade鹼英語Verkade base等),此外使用不同的鹼與溶劑不會對反應過程產生大的影響[2]

限制

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Henry反應的主要缺點是,非常容易發生副反應。除去反應本身每一步都可逆的影響,產物β-硝基醇也容易脫水。對某些空間位阻大的底物,甚至可能發生鹼催化的自縮合Cannizzaro反應 [2]

 
Henry反應的副反應

改進

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Henry反應有許多改良方法,其中以調整反應條件 (高壓、無溶劑、非均相反應等)來提高化學及區域選擇性[2]、使用手性金屬催化劑以誘導對映或非對映選擇性[10]、氮雜環不對稱Hnery反應[11](用於合成鄰二胺)為最多的改進方法。

應用

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在1999年,Menzel及其同事開發了一條合成L-acosamine的路線,這是一類蒽環類藥物的糖類亞基化合物[12][13]

 
Acosamine合成

Henry反應可以作為可控的羥醛反應,可用於不對稱合成對映選擇性的加成產物,例如苯甲醛硝基甲烷三氟甲磺酸鋅作為路易斯酸、DIPEA、N-甲基麻黃鹼((+)-NME)作為手性配體的催化系統中反應[14]。下圖所示的是非對映選擇性Henry反應[15]

 
非對映異構體Henry反應

在2005年,Barua及其同事柴崎正勝日語柴崎正勝以不對稱Henry反應作為關鍵步,全合成了強效氨肽酶抑制劑(-)-Bestatin[註 2],總體產率為26%[12][16]

 
Bestatin全合成

在2006年,Hiemstra及其同事研究了奎寧衍生物催化的不對稱芳香醛-硝基甲烷Henry反應,通過使用特定的催化劑,能夠誘導產生對應的異構體[17]

 
金雞納鹼衍生物不對稱催化Henry反應

在2006年,Purkarthofer等人發現從橡膠樹處得到的(S)-羥基腈裂合酶英語(S)-hydroxynitrile lyase催化合成(S)- β-硝基醇的生物催化Henry反應[18]。隨後的2011年,Fuhshuku和Asano發現了擬南芥中的(R)-羥基腈裂合酶可以催化芳香醛和硝基甲烷合成(R)- β-硝基醇[19]

備註

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  1. ^ 總是最小化偶極矩的方向
  2. ^ 商品名為Ubenimex,烏苯美司

參考文獻

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  1. ^ Henry, Louis. Formation synthétique d'alcools nitrés [Synthetic formation of nitrated alcohols]. Comptes rendus. 1895, 120: 1265–1268 [2022-01-04]. (原始內容存檔於2022-01-04). 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Kurti, L.; Czako, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. Burlington, MA: Elsevier Academic Press. 2005: 202–203. ISBN 978-0-12-369483-6. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 Noboro, Ono. The Nitro Group in Organic Synthesis. New York, NY: Wiley-VCH. 2001: 30–69. ISBN 978-0-471-31611-4. 
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  5. ^ Reich, Hans. Bordwell pKa table: "Nitroalkanes". University of Wisconsin Chemistry Department. [17 January 2016]. (原始內容存檔於2008-10-09). 
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  7. ^ Bersohn, Malcolm. C versus O Alkylation in the Case of a Stable Cation. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83 (9): 2136–2138. doi:10.1021/ja01470a022. 
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  14. ^ Palomo, Claudio; Oiarbide, Mikel; Laso, Antonio. Enantioselective Henry Reactions under Dual Lewis Acid/Amine Catalysis Using Chiral Amino Alcohol Ligands. Angewandte Chemie. 2005, 44 (25): 3881–3884. PMID 15892142. doi:10.1002/anie.200463075. 
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  16. ^ Gogoi, N., Boruwa, J., Barua, N.C. A total synthesis of (–)-bestatin using Shibasaki's asymmetric Henry reaction. Tetrahedron Letters. 2005, 46 (44): 7581–7582. doi:10.1016/j.tetlet.2005.08.153. 
  17. ^ Marcelli, T., van der Haas, R., van Maarseveen, J.H., Hiemstra, H. Asymmetric Organocatalytic Henry Reaction. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45 (6): 929–931. PMID 16429453. doi:10.1002/anie.200503724. 
  18. ^ Purkarthofer, T., Gruber, K., Gruber-Khadjawi, M., Waich, K., Skranc, W., Mink, D. and Griengl, H. A Biocatalytic Henry Reaction—The Hydroxynitrile Lyase from Hevea brasiliensis Also Catalyzes Nitroaldol Reactions.. Angewandte Chemie. 2006, 45 (21): 3454–3456. PMID 16634109. doi:10.1002/anie.200504230. 
  19. ^ Fuhshuku K, Asano Y. Synthesis of (R)-β-nitro alcohols catalyzed by R-selective hydroxynitrile lyase from Arabidopsis thaliana in the aqueous-organic biphasic system.. J. Biotechnol. 2011, 153 (3–4): 153–159. PMID 21439333. doi:10.1016/j.jbiotec.2011.03.011.