無義介導的mRNA降解
無義介導的mRNA降解（英語：Nonsense-mediated mRNA Decay，常簡寫為NMD機制或NMD）是一種存在於所有真核生物中的遺傳糾錯機制。這一機制透過降解含有提前終止密碼子的異常mRNA轉錄子以減少基因表達上的錯誤。[1]如果沒有這一機制，這些異常的mRNA可能會轉譯出有害的功能獲得性或具有顯性抑制效應的蛋白質，可能損害人體正常的生理機制。[2]
NMD機制在1979年幾乎同時於人類和酵母菌細胞中發現，顯現出這一機制在廣泛種系間的保守性，體現了這一機制重要的生物學意義。[3]無義突變導致了終止密碼子的提前出現，使得正常的蛋白質合成提前終止，而丟失的氨基酸片段可能導致蛋白質失去功能。而細胞總是只含有極少量的帶無義突變的等位基因所產生的mRNA這一異乎尋常的事實，促成了NMD機制的發現。NMD機制的發現是人類遺傳學重要而嶄新的突破， 這一機制可以限制異常蛋白的轉譯表達，但是有時也會對特定的遺傳突變產生不良後果。[4]
介導方式 編輯
儘管大量NMD機制中的蛋白在物種間並不保守，但有3個NMD因子在NMD機制通路中處於保守的核心地位，包括酵母Saccharomyces cerevisiae中的UPF1和UPF2、人體中發現的UPF3（含UPF3A和UPF3B）。[5]這三者都是被稱為上游移碼蛋白（英語：up-frameshift proteins）的反式作用因子。在哺乳動物中，UPF2和UPF3為外顯子連接複合體（英語：exon-exon junction complex）與在RNA剪接（英語：RNA Splicing）後mRNA連接的部分。其它諸如eIF4AIII、MLN51、Y14/MAGOH異質二聚體等蛋白也處於該結合處，並且參與了NMD機制。UPF1的磷酸化由SMG-1、SMG-5、SMG-6、SMG-7蛋白所控制。
異常轉錄子的檢出發生於mRNA的轉譯期間。普遍認為，在轉譯的第一輪，核糖體除去與mRNA接連的外顯子-外顯子連接複合體，若此後檢出與mRNA接連的蛋白複合體，NMD機制就會被啟動。發生無義突變後，如果外顯子-外顯子連接複合體位於終止密碼子下游，過早停止的轉譯就會導致該複合體無法被核糖體除去。轉譯終止後，UPF1、SMG1和釋放因子eRF1、eRF3在mRNA上形成複合體，如果這一複合體檢出外顯子-外顯子連接複合體仍然留存在mRNA上，UPF1將和UPF2、UPF3接觸使得UPF1磷酸化。在脊椎動物中，最後一個外顯子-外顯子剪接位點與終止密碼子的相對位置往往決定了NMD機制是否介入轉錄子與否：如果終止密碼子在任意外顯子-外顯子連接複合體上游50個核苷酸之外，轉錄子就會被NMD機制下調；反之, 如果終止密碼子在最後一個外顯子-外顯子剪接位點下游, 或者位於最後一個外顯子-外顯子剪接位點上游50個核苷酸及以內，則NMD機制不會被活化, 轉錄子仍會被正常轉譯。[6]磷酸化的UPF1隨後接觸SMG-5、SMG-6、SMG-7等蛋白，這些蛋白可以促進UPF1的去磷酸化。 SMG-7常常累積於處理小體中，處理小體是mRNA講解的細胞質位點，故而SMG-7也被認為是終止效應器（英語：the terminating effector）。在酵母和人類細胞中，主要的mRNA降解通路都是通過核糖核酸外切酶XRN1降解後5′端帽的切除觸發的，但亦有透過3』-5'的多腺苷酸化降解的。
NMD機制不僅針對異常轉錄子，也可能針對含有3'端非轉譯區內內含子的轉錄子[7]，例如Arc蛋白等；這也說明NMD機制可能與生理活動直接相關[7]。
NMD機制基因突變 編輯
儘管NMD機制可以減少無義密碼子，但基因突變及其後果並不能完全避免。
提前終止的無義密碼子的轉譯可以導致顯性負性或者有害獲得性功能突變。鑑於NMD機制對於基因表達有着包括阻止提前終止的無義密碼子的轉譯等廣泛調節，故而其對表型的調節作用愈發顯著。β地中海貧血便是其中一例。該病為遺傳病，由編碼β球蛋白基因區域上游的突變造成。[8]突變基因的雜合子只會產生極少量的突變β球蛋白mRNA；更加嚴重的中度地中海型貧血中，突變體的轉錄子產生了縮短的β鏈，從而引起雜合體中的嚴重病症。[8] 類似情況發生於馬凡氏綜合症：該病由FBN1基因突變，而該突變引起突變型和野生型FBN基因異常的顯性負性互動。[8]
參見 編輯
參考書目 編輯
- Holly, A.; Kuzmiak; Lynne E.M.; (2006) 「Applying nonsense-mediated mRNA decay research to the clinic: progress and challenges」. Department of Biochemistry and Biophysics. 12(7)306-316. doi:10.1016/j.molmed.2006.05.005 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
- Popp, M.W.; Maquat, L.E.; (2013) 「Organizing principles of mammalian nonsense-mediated mRNA decay」. Annu Rev Genetics. 47:139-165. doi: 10.1146/annurev-genet-111212-133424 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.
- Dang, Y.; Low, W.K.; (2009) 「Inhibition of nonsense-mediated mRNA decay by the natural product pateamine A through eukaryotic initiation factor 4AIII」. J Biol Chem.284:23613–21. doi:10.1074/jbc.M109.009985
- Welch, E.M.; Barton, E.R.; (2007). 「PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations」. Nature. 447:87–91. doi:10.1038/nature05756 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
- Zou, T.; Mazan-Mamczarz, K.; (2006) 「Polyamine depletion increases cytoplasmic levels of RNA-binding protein HuR leading to stabilization of nucleophosmin and p53 mRNAs」. J Biol Chem;281:19387–94. doi:10.1074/jbc.M602344200
- Zhang, Z.; Xin, D.; Wang, P.; (2009) 「Noisy splicing, more than expression regulation, explains why some exons are subject to nonsense-mediated mRNA decay」 . BMC Biol ;7:23. doi:10.1186/1741-7007-7-23 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
參考資料 編輯
- ^ Baker, K. E.; Parker, R. Nonsense-mediated mRNA decay: Terminating erroneous gene expression. Current Opinion in Cell Biology. 2004, 16 (3): 293–299. PMID 15145354. doi:10.1016/j.ceb.2004.03.003.
- ^ Chang, Y. F.; Imam, J. S.; Wilkinson, M. F. The nonsense-mediated decay RNA surveillance pathway. Annual Review of Biochemistry. 2007, 76: 51–74. ISSN 0066-4154. PMID 17352659. doi:10.1146/annurev.biochem.76.050106.093909.
- ^ Kulozik, Andreas. Research Focus 1: Nonsense Mediated Decay (NMD). Molecular Medicine Partnership Unit. University of Heidelberg. [2019-01-05]. （原始內容存檔於2016-11-17）.
- ^ Holbrook, Jill. Nonsense-mediated decay approaches the clinic. Nature Genetics. 2004, 36 (8): 801–808 [2019-01-05]. doi:10.1038/ng1403. （原始內容存檔於2014-11-15）.
- ^ Behm-Ansmant, I.; Izaurralde, E. Quality control of gene expression: A stepwise assembly pathway for the surveillance complex that triggers nonsense-mediated mRNA decay. Genes & Development. 2006, 20 (4): 391–398. PMID 16481468. doi:10.1101/gad.1407606.
- ^ Lewis BP, Green RE, Brenner SE. 2003. Evidence for the widespread coupling of alternative splicing and nonsense-mediated mRNA decay in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100:189-192. doi:10.1016/j.bbrc.2009.04.021
- ^ 7.0 7.1 Bicknell AA, Cenik C, Chua HN, Roth FP, Moore MJ. Introns in UTRs: why we should stop ignoring them.. BioEssays. Dec 2012, 34 (12): 1025–34. PMID 23108796. doi:10.1002/bies.201200073.
- ^ 8.0 8.1 8.2 Frischmeyer, Dietz, Pamela, Harry. Nonsense-Mediated mRNA Decay in Health and Disease. Oxford Journals. 1999, 8 (10): 1893–1900 [2019-01-05]. doi:10.1093/hmg/8.10.1893. （原始內容存檔於2016-07-24）.